Reacțiile adverse endocrine mediate imun, în terapia cancerelor

Articol realizat de Dr Căpraru Oana-Maria, Medic specialist endocrinolog în cadrul Spitalului Sf. Constantin din Brașov

Ce este Imunoterapia – Imunoterapie este un termen umbrelă pentru toate tratamentele care accelerează sau modifică sistemul imun. Putem folosi anticorpi monoclonali, citokine, vaccinuri terapeutice și poate implica utilizarea unui anticorp care să blocheze căi de semnalizare ale sistemului imun. Acest principiu se numește imunoterapie prin inhibarea punctelor de control (immune check point inhibition) și se bazează pe folosirea modulatorilor căilor inhibitorii ale raspunsului imun antitumoral (immune checkpoint inhibitors). Ei au demonstrat un răspuns pe supraviețuire dramatic prin durabilitatea acestuia. Imunoterapia a devenit folosită în cancere precum cel de piele (melanomul malign), pulmonar, mamar, esofagian, renal, hepatic, pancreatic, prostatic, limfoame, mielomul multiplu, sau în sarcoame. Medicul oncolog, pe baza datelor clinice, paraclinice și pe baza evoluției bolii, stabilește tipul de tratament.

Modulatorii căilor inhibitorii ale răspunsului imun antitumoral sunt proteine exprimate pe celulele imune și pot activa sau scădea activitatea celulelor imune.

Cele mai cunoscute proteine sunt PD1 si CTLA-4. Acestea au fost descoperite în 1992 de Tasuku Honjo și între 1994-1995 de către James Allison, ambii primind premiul Nobel în Medicina în 2018.

Prima proteină, CTLA-4 – face celulele T ale sistemului imunitar mai putin active. Ea este exprimată pe celule T convenționale și reglatoare. Un anticorp anti CTLA-4 face celula mai activă și stimulează proliferarea celulelor T.

Proteina PD1 este și ea exprimată pe celulele imune. Celulele tumorale exprimă receptori pentru PD1 ceea ce duce la inactivarea celulelor T. Astfel, anticorpii anti PD1 fac celulele T active.

Printre anticorpii aprobați în tratamentul cancerului sunt inhibitorii CDLA4 (ipilimumab, tremelimumab) și PD1 (nivolumab, pembrolizumab).

Care sunt reacțiile adverse mediate imun

Imunoterapia induce multiple efecte adverse, cutanate, gastrointestinale, pulmonare, hepatice, renale, cardiovasculare, pe sistem nervos, dar și endocrine. Spre deosebire de efectele adverse generale, cele endocrine sunt o excepție pentru că majoritatea nu sunt reversibile datorită reacției imune distructive asupra glandei endocrine. Pot fi afectate hipofiza, glandele suprarenale, pancreasul sau tiroida. Deși aceste efecte imune endocrine nu sunt cele mai frecvente, ele trebuie luate în considerare pentru că pot fi potențial severe fără tratament adecvat, cel mai frecvent pe toate durata vieții.

Majoritatea ghidurilor sunt încă bazate pe practica medicală, încă nefiind actual ghiduri de tratament a reacțiilor adverse. Anumite endocrinopatii sunt mai frecvente în cazul anumitor modulatori – de exemplu hipofizita (inflamația glandei hipofize) în tratamentul cu ipilimumab; combinarea tratamentelor crește riscul de endocrinopatii.

Majoritatea reacțiilor adverse sunt moderate sau ușoare, dar și în caz de efecte secundare grave se poate continua tratamentul, doar după o substituție hormonală adecvată. Aceste reacții adverse imune apar în primele săptămâni după inițierea tratamentului, dar cele endocrine pot fi tardive și permanente. Atenție însă !! Reacții adverse endocrine pot să apară și după sistarea tratamentului imunomodulator.

Disfuncția tiroidiană este cea mai frecventă – 29% în caz de tratament cu ipilimumab, dar poate apărea cu o frecvență de până la 50% în caz de tratament combinat – pot apărea hipertiroidii (ca primă manifestare) și ulterior hipotiroidii.

Tiroidita silențioasă apare în primele săptămâni de la inițierea tratamentului. Hipertiroidia se manifestă la aproximativ 3-6 săptămâni, poate evolua spre eutiroidie dar și spre hipotiroidie ăn decurs de 4-7 săptămâni.

Hipertirodia este în general moderată și ușoară. Doar 3-6% dezvoltă simptome deranjante. Foarte rar duce la agravare, fiind tranzitorie și remițându-se spontan. Majoritatea pacienților sunt asimptomatici, dar cei care prezintă simptome acuză oboseală, palpitații, scădere ponderală.

Hipotiroidia este moderată, ușoară. Doar 2% din pacienți dezvoltă hipotiroidii severe.

Hipofizita apare în primele săptămâni sau luni de la inițierea tratamentului. Bărbații sunt mai frecvent afectați (raport barbati : femei 4 :1). Simptomele sunt nespecifice – durere de cap, astenie, amețeli, febră, anorexie, tulburări de vedere. Simptome datorită efectului de masă sunt foarte rare. ATENȚIE !! Acestea sunt și simptome induse de cancer deci este importantă evaluarea endocrinologică completă a pacientului. Scăderea nivelului de sodiu (hiponatremia) este frecventă (55%) și poate fi cauzată de insuficiența glandelor suprarenale.

Hipofizita cuprinde mai multe deficite hormonale – hipotiroidia centrală, insuficiența corticosuprarenaliană centrală și hipogonadismul hipogonadotrop (80%). RMNul hipofizar poate ajuta în evaluarea pacientului. Tratamentul se impune doar în cazurile acute, în criză și în caz de simptome neurologice. Insuficiența corticosuprarenaliană NU se recuperează, tratamentul de substituție fiind pe toată durata vieții.

Diabetul zaharat poate apărea la 1-3% din pacienți. Vârsta medie de prezentare este de 63 ani. Poate apărea între 1 săptămână și 12 luni. SImptomele sunt asemănătoare celor din diabetul zaharat tip 1 (apariția rapidă a hiperglicemiilor, risc de cetoacidoză, ingerarea de cantități mari de lichide, scădere ponderală, volum urinar crescut). Daca apare diabetul zaharat, acesta este permanent, pacienții necesitând tratament îndelungat cu insulină.

Având în vedere posibilitatea apariției acestor reacții adverse și a implicațiilor pe termen lung, este recomandată o evaluare endocrinologică a pacientului de preferabil atât înaintea inițierii tratamentului imunomodulator cât și ulterior, la 6-8 săptămâni și la 3 luni sau de fiecare dată când pacientul prezintă simptome ce ar putea sugera o reacție adversă endocrină.